Показники для пренатального скринінгу II триместру (АФП, ХГЧ + ß заг., вільний естріол) (для висновку лікаря-генетика)

Альфа-фетопротеїн (АФП) – альбуміноподібний глікопротеїн, утворюється в жовчному міхурі, недиференційованих клітинах печінки та ШКТ плода. В акушерстві, в пренатальній діагностиці АФП - один із показників загального стану плода та ймовірності наявності вродженої патології.

Підвищені концентрації АФП у материнській сироватці або навколоплідних водах під час вагітності можуть вказувати на вроджене розщеплення остистих відростків хребців, аненцефалію, закриття стравоходу або багатоплідну вагітність.
 

Знижені значення АФП (у зв'язку з віком матері) дають інформацію про відносний ризик синдрому Дауна у дитини, що не народилася. До 15 тижнів концентрація АФП недостатньо надійна як індикатор дефектів нервової трубки, а понад 20 тижнів рівень АФП характеризує функціональний ступінь зрілості плода. Оптимальним також є дослідження сироватки крові вагітних одночасно на АФП та ХГ. При інтерпретації результатів слід пам'ятати, що межі норми для АФП дуже широкі. Справа в тому, що на його рівень впливає не тільки вироблення АФП плодом та попадання від плода до матері, а й стан здоров'я матері, особливості функціонування печінки, нирок, серцево-судинної системи. Як правило, наводять медіальні значення для фізіологічної вагітності певного терміну та межі норми (min – max). Для оцінки ризику того чи іншого захворювання використовують складову від медіани (скорочено МоМ). Наприклад, набули значення в 2 рази вище медіального - значить 2 МОМ. Чим більше відхилення від норми, тим ймовірніа патологія плода. Знання конкретної акушерської ситуації, соматичних хвороб матері дозволяє лікарю внести корективи до трактування досліджень сироватки крові на АФП та ХГ. У всіх випадках підвищених або знижених значень АФП необхідні повторні аналізи, уточнення терміну вагітності на момент здачі крові та додаткові діагностичні дослідження (УЗД).

Хоріонічний гонадотропін + ß (ХГЛ + ß) продукується у плаценті під час вагітності. У невагітних жінок ХГЛ також може виділятися трофобластичними пухлинами, ембріональними клітинними пухлинами з трофобластичними компонентами та деякими нетрофобластичними пухлинами. Хоріонічний гонадотропін людини складається з низки ізогормонів із різним розміром молекул. Біологічна дія ХГЛ полягає у збереженні жовтого тіла під час вагітності. Він також впливає на утворення стероїдів. У сироватці вагітних жінок міститься головним чином інтактний ХГЛ. Підвищені рівні на цьому терміні свідчать про хоріокарциному, занос міхура або багатоплідну вагітність. Знижені значення вказують на загрозу викидня або викидня, що не відбувся, позаматкової вагітності, гестозу або внутрішньоутробної смерті.

Підвищені концентрації ХГЛ, не пов'язані з вагітністю, можуть бути виявлені у пацієнтів з іншими захворюваннями, наприклад, герміноми, пухлини яєчників, сечового міхура, підшлункової залози, шлунка, легень та печінки. Нижче представлена частота виявлення підвищених показників ХГЛ при різних злоякісних захворюваннях (в %): Тестикулярна або плацентарна хоріокарцинома (100), занос міхура (97), несеміномна тестикулярна гермінома (48-86), семинома (10-22), рак підшлункової залози ( аденокарцинома (11-80) та острівцева карцинома (22-50)), рак шлунку (0-52), епітеліальний рак яєчників (18-41), рак прямої кишки (0-37), рак легень (0-36), рак молочної залози (7-25), гепатома та рак печінки (17-21), пухлини тонкого кишечника (13), та ренальна карцинома (10). Тести, які виявляють інтактний ХГЛ разом із вільною β-субодиницею, є хорошими маркерами для ведення пацієнтів з трофобластичними пухлинами та, разом з АФП, для ведення пацієнтів з несеміномними тестикулярними пухлинами.

Рівень бета-ХГЛ крові вже на 6 – 8 день після зачаття дозволяє діагностувати вагітність (концентрація β-ХГЛ у сечі досягає діагностичного рівня на 1 – 2 дні пізніше, ніж у сироватці крові). У першому триместрі вагітності ХГЛ забезпечує синтез прогестерону та естрогенів, необхідних для підтримки вагітності, жовтим тілом яєчника. ХГЛ діє на жовте тіло подібно до лютеїнізуючого гормону, тобто підтримує його існування. Це відбувається доти, поки комплекс «плід-плацента» не набуде здатності самостійно формувати необхідне гормональне тло. У плоду чоловічої статі ХГЛ стимулює клітини Лейдіга, що синтезують тестостерон, необхідний для формування статевих органів за чоловічим типом. Синтез ХГЛ здійснюється клітинами трофобласта після імплантації ембріона і продовжується протягом всієї вагітності. При нормальному перебігу вагітності, у період між 2 – 5 тижнями вагітності вміст β-ХГЛ подвоюється кожні 1,5 доби. Пік концентрації ХГЛ посідає 10 - 11 тиждень вагітності, потім його концентрація починає повільно знижуватися. При багатоплідній вагітності вміст ХГЛ збільшується пропорційно до кількості плодів.

Увага! Тест не валідований спеціально для застосування як онкомаркер. Секретовані пухлинами молекули ХГЛ можуть мати як нормальну, так і змінену структуру, яка не завжди виявляється тест-системою. Результати тесту слід інтерпретувати обережно, в порівнянні з клінічними даними та результатами інших видів обстеження, вони не можуть розглядатися як абсолютне свідчення наявності або відсутності захворювання.

Естріол є естрогеном, що переважає в крові та сечі вагітних жінок. Більшість циркулюючого естріолу є продуктом фетоплацентарного комплексу, утворюючись з попередника (16-а-гідроксідегідроепіандростерону), що синтезується в надниркових плодах і перетворюється на естріол печінкою плода і плацентою. Нормальний рівень вироблення цього гормону є показником цілісності фетоплацентарного комплексу та гарного стану плоду. Більшість циркулюючого естріолу представлено в кон'югованій формі, яка виводиться із сечею, при цьому вільний естріол (некон'югований) становить близько 9% від загальної кількості. При нормальному розвитку плоду вироблення естріолу поступово зростає, досягаючи максимуму на 36 тижні вагітності. Поетапний моніторинг рівнів естріолу при вагітності з підвищеним ризиком має більше клінічного значення, ніж одноразове визначення, і дозволяє проводити раннє терапевтичне втручання. Стійко низькі рівні естріолу або різке зниження передбачають виникнення порушень у плода. Комбіноване визначення некон'югованого естріолу, хоріонічного гонадотропіну (ХГЛ) та альфа-фетопротеїну (АФП) у другому триместрі вагітності – дослідження, корисне, поряд з іншими клінічними даними матері, в оцінці ризику хромосомних аномалій плода при народженні.

Підготовка пацієнта: Чутливість методу в більшості випадків дозволяє діагностувати вагітність вже на 1 - 2 днях затримки менструації, але, через індивідуальні відмінності у швидкості синтезу ХГЛ у жінок, краще проводити дослідження не раніше 3 - 5-денної затримки менструації, щоб уникнути помилково-негативних результатів. . У разі сумнівних результатів тест слід повторити двічі з інтервалом 2 – 3 дні. При визначенні повноти видалення ектопічної вагітності або аборту тест на ХГЛ проводиться через 1 - 2 дні після операції, для виключення хибнопозитивного результату.

Обмеження та інтерференція: У пацієнтів, які отримують лікування високими дозами біотину (> 5 мг/день), слід брати проби не раніше, ніж через 8 (вісім) годин після останнього введення біотину. У поодиноких випадках можлива інтерференція через надзвичайно високий титр антитіл до аналіт-специфічних антитіл, стрептавидину або рутенію. Склад тест-системи дозволяє мінімізувати ці ефекти. Концентрації ХГЛ під час вагітності сильно схильні до індивідуальної мінливості, порівняно з рівнями біохімічних пренатальних показників. Тому точне визначення гестаційного віку не може проводитися лише з одним визначенням ХГЛ. Значення ХГЛ, як і ЛГ, зростають у період менопаузи, коли гіпофіз залучається до продукції цього гормону. У деяких жінок після менопаузи, у поєднанні з нирковою недостатністю, яка потребує проведення гемодіалізу, можуть реєструватися рівні ХГЛ, що перевищують у 10 разів референтні значення за умови відсутності ХГЛ-секретуючих пухлин. Це зниження пов'язане зниженням ниркової елімінації ХГЛ за збереження фізіологічної продукції цього гормону у різних тканинах.

Матеріал: Збір сироватки повинен проводитися з використанням стандартних пробірок для зразків або за допомогою пробірок з гелем, що розділяє. Li-, Na-, та NH4-гепарин, K3-EDTA плазма та плазма, оброблена фторидом натрію/оксалатом калію.

Стабільність проби: 3 дні при температурі 2-8 °C та один місяць при температурі -20 °C. Заморожувати лише один раз.

Метод: електрохемілюмінесцентний.

Аналізатор: Сobas e 411.

Тест – системи: HCG+β Roche Diagnostics (Німеччина).

Референсні значення (норма):

Основні показання до призначення аналізу:

Жінки:
1. Аменорея;
2. Рання діагностика вагітності;
3. Підозра на ектопічну вагітність;
4. Оцінка повноти оперативного переривання вагітності;
5. Динамічне спостереження за перебігом вагітності;
6. Підозра на загрозу переривання вагітності та вагітність, що не розвивається;
7. Діагностика трофобластичних захворювань (хоріонепітеліоми, міхурного занесення);
8. Контроль ефективності лікування трофобластичних захворювань;
9. Динамічне спостереження після перенесеного трофобластичного захворювання;
10. Пренатальна діагностика (входить до складу потрійного тесту разом з АФП та вільним естріолом).

Чоловіки: Диференційна діагностика припухлостей яєчок

Підвищення рівня ХГЛ:

Чоловіки та невагітні жінки:

1. Хоріонкарцинома, рецидив хоріонкарциноми;

2. Міхурний занос, рецидив міхура занесення;

3. Семінома;

4. Тератома яєчка;

5. Новоутворення шлунково-кишкового тракту (у т. ч. колоректальний рак);

6. Новоутворення легень, нирок, матки тощо;

7. Дослідження проведено протягом 4 – 5 діб після аборту;

8. Прийом препаратів ХГЛ.
 

Вагітні жінки:

1. Багатоплідна вагітність (рівень показника зростає пропорційно числу плодів);

2. Пролонгована вагітність;

3. Невідповідність реального та встановленого терміну вагітності;

4. Ранній токсикоз вагітних, гестоз;

5. Цукровий діабет у матері;

6. Хромосомна патологія плода (найчастіше при синдромі Дауна, множинних вадах розвитку плода і т. д.);

7. Прийом синтетичних гестагенів.

Зниження рівня ХГЛ:

Вагітні жінки. Зміни рівня, що насторожують: невідповідність терміну вагітності, вкрай повільне збільшення або відсутність наростання концентрації, прогресуюче зниження рівня, причому більш ніж на 50% від норми:

1. Позаматкова вагітність;

2. Вагітність, що не розвивається;

3. Загроза переривання (рівень гормону знижується прогресивно, більш ніж 50% від норми);

4. Хронічна плацентарна недостатність;

5. Справжнє переношування вагітності;

6. Антенатальна загибель плода (у ІІ – ІІІ триместрах).

Хибнонегативні результати (невиявлення ХГЛ при вагітності):

1. Тест проведено зарано;

2. Позаматкова вагітність.

Естріол є естрогеном, що переважає в крові та сечі вагітних жінок. Більшість циркулюючого естріолу є продуктом фетоплацентарного комплексу, утворюючись з попередника (16-а-гідроксідегідроепіандростерону), що синтезується в надниркових плодах і перетворюється на естріол печінкою плода і плацентою. Нормальний рівень вироблення цього гормону є показником цілісності фетоплацентарного комплексу та гарного стану плоду. Більшість циркулюючого естріолу представлено в кон'югованій формі, яка виводиться із сечею, при цьому вільний естріол (некон'югований) становить близько 9% від загальної кількості. При нормальному розвитку плоду вироблення естріолу поступово зростає, досягаючи максимуму на 36 тижні вагітності. Поетапний моніторинг рівнів естріолу при вагітності з підвищеним ризиком має більше клінічного значення, ніж одноразове визначення, і дозволяє проводити раннє терапевтичне втручання. Стійко низькі рівні естріолу або різке зниження передбачають виникнення порушень у плода. Комбіноване визначення некон'югованого естріолу, хоріонічного гонадотропіну (ХГЛ) та альфа-фетопротеїну (АФП) у другому триместрі вагітності – дослідження, корисне, поряд з іншими клінічними даними матері, в оцінці ризику хромосомних аномалій плода при народженні.

Підготовка пацієнта: Оптимальним періодом дослідження материнської сироватки вважається термін вагітності з 15 по 20 тиждень. Здача крові натщесерце.
 

Вік матері

Ризик для певних аномалій плода збільшується із віком матері.
 

Гестаційний вік

Належить до минулих тижнів вагітності. ,,Є важливим елементом при інтерпретації результатів. Для отримання найбільш точних результатів рекомендується, щоб це значення було наведено якомога точніше. Встановлення гестаційного віку з урахуванням даних ультразвукового дослідження є методом вибору. Якщо дані ультразвукового дослідження не збігаються з даними біохімічних показників крові, тиждень вагітності для виміряних параметрів ультразвукового дослідження повинен перераховуватися з використанням дати останньої менструації.
 

Етнічна група (расова приналежність)

Існують коливання маркерів у сироватці залежно від етнічної приналежності матері, тому програма має враховувати цю інформацію.
 

Вага матері

Концентрація сироваткових маркерів залежить від ваги тіла матері. Жінки з великою вагою мають підвищений об'єм крові, який розбавляє концентрацію аналізованих речовин. Вага матері використовується для математичного розрахунку поправки концентрації маркерів щодо різниці об`єму крові.
 

Кількість плодів

За наявності багатоплідної вагітності концентрація сироваткових маркерів вагітності значно вища. У разі двоплідної вагітності значення МоМ для кожної аналізованої речовини коригуються шляхом поділу їх на значення MoM при двоплідній вагітності без патології.
 

Діабетичний статус

У середньому концентрація в сироватці 3-х сироваткових маркерів нижча у жінок з діабетом. Наявність діабету пов'язане з ризиком у 10 разів вищим при дефекті нервової трубки. Завдяки цьому поєднанню підвищеного ризику дефектів нервової трубки та нижчого рівня сироваткового АФП з метою забезпечення такого ж рівня виявлення, програма обчислює MoM відповідно до діабетичного статусу.
 

Куріння

Куріння впливає на концентрацію сироваткових маркерів та може вплинути на ефективність скринінгу. Таким чином, у жінок-курців концентрації АФП вище на 5%, рівень естріолу вільного нижче на 4%, а концентрації ХГЛ нижче на 20%. З цієї причини програма обчислює МоМ залежно від статусу "курець чи некурець".

Запліднення in vitro

Дослідження показали, що рівень сироватці маркерів змінюється у разі виникнення вагітності шляхом штучного запліднення. Як правило, рівні ХГЛ вище, а рівні вільного естріолу нижче. Можливі варіанти пояснення підвищеного ризику:
• хибний розрахунок гестаційного віку;
• звичайні коливання сироваткових маркерів залежно від дня/тижня вагітності;
• багатоплідна вагітність;
• хромосомні аномалії у попередньому поколінні;
• структурні аномалії плаценти;
• дефекти черевної стінки;
• нещодавня матково-плацентарна кровотеча.

Існують і додаткові методи дослідження, які також відіграють важливу роль у встановленні ризику та прийнятті рішення про подальшу тактику ведення вагітності:
• генетична консультація;
• УЗД;
• амніоцентез для хромосомного аналізу;
• визначення АФП в амніотичній рідині.

Якщо після проведення цих процедур не можна пояснити підвищені значення АФП, то це може вказувати на підвищений ризик ускладнень під час пологів (розрив навколоплідних оболонок і передчасні пологи, прееклампсія, затримка внутрішньоутробного розвитку і народження мертвого плода).
 

У разі отримання даних щодо підвищеного ризику аномалій плода при народженні, тільки лікар акушер-гінеколог приймає рішення щодо доцільності проведення додаткових методів діагностики (генетична експертиза, інвазивні методи). Розраховані ризики залежать від правильності інформації, наданої пацієнтом та лікарем.

Референсные значения(норма):